על רקע גידול התושבים המהיר של תל אביב בשנות ה-20 של המאה הקודמת, ב-7 ביוני 1930 התכנסו אנשי רפואה לדון בצורך להקים אגודה לעזרה מהירה בשם "מגן דוד אדום תל אביב" שבראשה עמד ד"ר משולם ליבונטין, שהיה מנהל בית החולים "הדסה" בתל אביב. חודש לאחר מכן נפתח הקורס הראשון לעזרה ראשונה בו השתתפו 73 מחברי גדוד המתנדבים הראשון של האגודה וב-17/8/1930, אישר הנציב העליון הבריטי את רישומה של האגודה.
ב-21/1/1931, יצאה הנסיעה הראשונה של האמבולנס הראשון, מביתו של ד"ר משולם ליבונטין, לביתו של ראש העיר הראשון של תל אביב, מאיר דיזינגוף, ותחנת מד"א הראשונה הוקמה בצומת הרחובות נחלת בנימין ושדרות רוטשילד. שנה לאחר מכאן, הוקם סניף של האגודה בירושלים ושנה לאחריה גם בחיפה כאשר בהמשך הוקמו סניפים של מד"א בנקודות נוספות ברחבי ארץ ישראל כמו צפת, כרכור, כפר סבא, הרצליה ועוד.

בהמשך פעלה מד"א באופן משמעותי בתקופת המאורעות במהלך שנות ה-30, ובתקופת מלחמת העולם השנייה מחשש להפצצות אוויריות, הקים מד"א בערים הגדולות מרכזים לקליטת פצועים. בסיומה של המלחמה, יצאו צוותי מד"א יחד עם הסוכנות היהודית והועד הלאומי לסייע לניצולים ביוון, פולין, רומניה, גרמניה ואיטליה. גם למעפילים שהגיעו בספינות לחופי הארץ, המתינו ניידות של מד"א, שהוצבו אף במחנות המעצר של הבריטים. במלחמת העצמאות, מד"א פעל כחלק בלתי נפרד מהכוחות הלוחמים ודאג למתן שירותי עזרה ראשונה והובלתם לבתי החולים ברחבי הארץ. בנוסף, מד"א סיפק ציוד לישובים המרוחקים ומתנדבי הארגון תגברו את השירות הרפואי של "ההגנה" ובהמשך סיפק מד"א ציוד לחיל הרפואה של צה"ל כשקם ותרם כ-50 אמבולנסים לחיל הרפואה.

לאחר הקמת המדינה ועם חתימתה על אמנת ז'נבה, התעורר הצורך להקים ארגון ארצי המעוגן בחוק שימלא את תפקיד הצלב האדום בישראל וכך בשנת 1950 נחקק חוק מד"א, שקבע את מעמדו הייחודי של מד"א כארגון ההצלה הלאומי בחתימתו ובתמיכתו של ראש הממשלה הראשון, דוד בן גוריון, כתודתו לארגון שסייע להקמת חיל הרפואה של צה״ל.
בשנותיה הראשונות של המדינה, מד"א השתתף במאמץ הלאומי לקליטת מאות אלפי העולים והקים תחנות עזרה ראשונה ביישובים, והדריך את אזרחי המדינה בהגשת עזרה ראשונה.
מאז ועד היום, נערך הארגון בכל העת לשעת מבחן של מלחמה, ולקח חלק בכל מלחמות ישראל ובסיוע לנפגעים בפעולות האיבה. גם ב-7 באוקטובר, זינקו ראשונים הצוותים של מד"א ויצאו אל התופת באומץ לב, בנחישות ובמסירות עין קץ, על מנת להציל חיי אדם.
מד"א מטפל במאות אלפי מקרים של הצלת חיים בכל שנה, תוך שימוש במכשירים טכנולוגיים מהמתקדמים בעולם, על פי פרוטוקולים מקובלים לטיפול של איגוד הלב האמריקאי. מד"א מתרים מאות אלפי מנות דם מלא ומרכיבי דם בשיטת הפרזיס, מעבד אותן למרכיבים ומבצע את כל הבדיקות הנדרשות במעבדות ייעודיות. מד"א מצוי בחזית הטכנולוגיה, המחשוב ומטפל בכל אדם הזקוק לעזרה – ללא התייחסות לשיוך אתני, פוליטי גזעי או דתי. מד"א מסייע למדינות רבות בזמן אסון ובסיוע הומניטארי בתוך מדינת ישראל. כמו כן, מד"א מקנה מהידע לאחרים, מפתח תוכנות שליטה ובקרה מהמתקדמות ומסייע להטמיע אותן במדינות שונות ברחבי העולם ואף להקים ארגוני הצלה נוספים.

מד"א מפעיל 206 תחנות ונקודות הזנקה בכל רחבי הארץ, 5 מסוקי טיפול נמרץ ושתי ספינות הצלה באילת ובכנרת. בשנת 2024 התקבלו במוקד 101 של מד"א 3,644,612 שיחות, בממוצע בכל 8.6 שניות מתקבלת שיחה, בעוד זמן המענה הממוצע הוא עד 3 שניות בלבד. צוותי מד"א הוזנקו בשנה האחרונה 1,444,924 פעמים – בכל 21.8 שניות בממוצע, באמצעות למעלה מ-2,650 ניידות טיפול נמרץ, אמבולנסים, אופנועי חירום ורכבי תגובה מהירה ברחבי הארץ. כמו כן, בשנת 2024 פונו 16,666 נשים בהריון לביה"ח, 1,156 נשים מתוכן ילדו בעזרת צוותי מד"א בביתן או בדרכן לבתי החולים, ושירותי הדם של מד"א התרימו 301,655 מנות דם. הבנק הלאומי לחלב אם של מד"א סיפק בשנת 2024 כ-3,580 ליטר חלב לפגים נזקקים בפגיות ולעשרות תינוקות שהתייתמו, שאימהותיהן נחטפו או נפצעו, או לתינוקות של אימהות שגויסו לצה"ל. במד"א פועלים כ-37,500 מתנדבים, עובדים, בני ובנות שירות לאומי ומשרתי שירות אזרחי, בהם כ- 15,000 בני נוער.

מנכ"ל מד"א, אלי בין: "ההיסטוריה המפוארת של מד"א מתחילה עם שלבי התפתחותה של הציוניות והתרחבות היישוב היהודי בארץ ישראל. כבר לפני 95 שנה, הבינה הנהגת היישוב את החשיבות הקריטית שיש לגוף רפואה שמעניק עזרה ראשונה מידית עם ראשוני המתנדבים. אותם מתנדבים היו שם בכל הצמתים החשובות לפני הקמת המדינה ואחריה – עם הסיוע להקמת חיל הרפואה בצה"ל, הסיוע לעולים, במלחמות, באירועי האיבה, באסונות, בפעילות השוטפת להצלת חיי אדם ועד לפיתוח טכנולוגיות שליטה ובקרה מצילות חיים מהמובילות בעולם, והענקת סיוע במוקדי אסונות גם מחוץ למדינת ישראל. מד"א משתבח עם השנים והשתבח בצורה מיוחדת במינה – באמצעים, בהתמקצעות וביכולות המבצעיות. הדברים האלו קורים תודות להון האנושי המיוחד במינו שנותן מעצמו לילות כימים ולעיתים משלם בחייו. אנחנו מחזקים את בני המשפחות השכולות מאחלים החלמה מהירה לכלל הפצועים, ומייחלים לשובם של כלל החטופים למדינת ישראל".